Por que alguns tratamentos com canetas para emagrecimento, como Ozempic e Mounjaro, não trazem resultados?

Uma pesquisa global realizada por cientistas da Stanford Medicine revela que tratamentos comuns para diabetes tipo 2 e obesidade, como Ozempic e Wegovy, não apresentam eficácia em cerca de 10% dos pacientes.

A investigação identificou que cerca de 10% da população possui variantes genéticas ligadas a um fenômeno conhecido como “resistência ao GLP-1”. Este fenômeno é caracterizado por níveis elevados do hormônio GLP-1, essencial para o controle do açúcar no sangue, mas com uma eficácia biológica reduzida.

O artigo, publicado na revista Genome Medicine, resulta de uma década de estudos que incluíram experimentos realizados com humanos e camundongos, além de análises de dados coletados em ensaios clínicos relacionados a medicamentos para diabetes.

A professora Anna Gloyn, uma das autoras principais do estudo e especialista em pediatria e genética, comentou: “Em alguns ensaios clínicos, notamos que pessoas portadoras dessas variantes não conseguiam reduzir seus níveis de glicose no sangue tão eficientemente após seis meses de tratamento”.

Gloyn destacou ainda a importância de identificar previamente quais pacientes têm mais chances de responder positivamente ao tratamento. “Isso ajudaria os médicos a iniciar intervenções adequadas mais rapidamente — um avanço em direção à medicina personalizada”, afirmou.

A variação na resposta aos medicamentos também se reflete na prática clínica. Mahesh Umapathysivam, outro autor do estudo, mencionou: “No atendimento a pacientes com diabetes, percebo uma grande variação nas respostas a esses medicamentos baseados em GLP-1. É desafiador prever essas reações. Este é o primeiro passo para utilizar informações genéticas para melhorar essa tomada de decisão”.

No entanto, o mecanismo exato por trás da resistência ao GLP-1 ainda permanece obscuro. “Essa é uma questão complexa”, disse Gloyn. “Exploramos inúmeras possibilidades sobre como a resistência poderia surgir e, apesar das tentativas, não conseguimos determinar claramente as causas dessa resistência”.

Função do gene PAM

• A pesquisa focou nas variantes do gene monooxigenase alfa-amidante peptidil-glicina, conhecido como PAM, que codifica uma enzima crucial na ativação de vários hormônios no organismo, incluindo o GLP-1;
• PAM é considerada uma enzima intrigante por ser a única capaz de realizar um processo químico chamado amidação, que aumenta a duração e a potência dos peptídeos biologicamente ativos, conforme explicou Gloyn;
• Duas variantes específicas do gene — p.S539W e p.D563G — foram estudadas e podem causar uma redução de até 52% na atividade enzimática. Essas mutações prejudicam a função do GLP-1 no corpo;
• No teste da hipótese formulada pelos pesquisadores, adultos com e sem a variante p.S539W foram recrutados para consumir uma solução açucarada, com medições dos níveis sanguíneos realizadas a cada cinco minutos durante quatro horas;
• A expectativa era observar níveis mais baixos de GLP-1 nos portadores da variante; no entanto, os resultados mostraram o contrário.

“O que realmente constatamos foi que esses indivíduos apresentavam níveis elevados de GLP-1”, afirmou Gloyn. “Isso contradiz nossas expectativas iniciais. Apesar das pessoas com a variante PAM terem maiores concentrações circulantes desse hormônio, não evidenciamos aumento na atividade biológica; elas não estavam diminuindo seus níveis de glicose com eficiência. Era necessário mais GLP-1 para alcançar o mesmo efeito biológico, demonstrando assim sua resistência ao GLP-1.”

A pesquisa sugere que esses indivíduos têm uma sensibilidade ao hormônio cerca de 18% menor. Mesmo após refeições — momento em que o GLP-1 deveria atuar no controle glicêmico — o organismo não responde como esperado.

Evidências em camundongos e mecanismos subjacentes

A confirmação dos resultados levou anos devido à complexidade envolvida. “Não conseguimos entender isso inicialmente; então buscamos diversas abordagens para validar essa observação”, revelou Gloyn.

A equipe colaborou com pesquisadores em Zurique (Suíça) para estudar camundongos cujo gene PAM foi inativado. Esses animais também apresentaram altos níveis de GLP-1 sem melhorias no controle glicêmico e demonstraram resistência clara ao hormônio.

Ainda foi observado um esvaziamento gástrico mais súbito, diferentemente do efeito esperado dos medicamentos que deveriam retardar esse processo favorecendo o controle glicêmico e perda de peso.

No pâncreas e intestinos desses camundongos, os pesquisadores notaram uma resposta inferior ao GLP-1, embora não tenham encontrado alterações na expressão dos receptores hormonais.

Evidências indicam que defeitos no gene PAM não comprometem a capacidade do GLP-1 se ligar aos seus receptores ou iniciar sinalizações. Isso sugere que a resistência ocorre em fases posteriores da via sinalizadora.

Implicações nos tratamentos médicos

A fim de investigar se essa resistência ao GLP-1 traz implicações significativas nos tratamentos terapêuticos, os cientistas analisaram dados oriundos de ensaios clínicos envolvendo agonistas do receptor GLP-1 em pacientes diabéticos. A análise abrangeu três estudos com um total de 1.119 participantes , onde aqueles portadores das variantes genéticas apresentaram resposta inferior aos medicamentos e menor diminuição da hemoglobina glicada (HbA1c).

Cerca de 25% dos indivíduos sem as variantes atingiram as metas recomendadas para HbA1c após um período de seis meses de tratamento; entre os portadores da variante p.S539W esse número caiu para apenas 11,5%; já entre os portadores da p.D563G foi registrado apenas 18,5%.