Medicamentos como Ozempic e Wegovy transformaram o tratamento da obesidade ao atuar na redução do apetite. No entanto, todos esses fármacos têm um aspecto em comum: eles trabalham diminuindo a ingestão calórica dos pacientes. Uma nova pesquisa divulgada na revista Science Advances propõe uma abordagem inovadora: focar em aumentar o gasto energético do corpo, sem alterar a dieta.
O composto em questão é o TOFA (ácido 5-tetradecyloxy-2-furoico), que foi testado em camundongos obesos por uma equipe de pesquisadores da Universidade da Califórnia em Berkeley.
A pesquisa experimental
No experimento, os cientistas submeteram camundongos machos a uma dieta rica em gordura por um período de sete semanas, resultando no desenvolvimento de obesidade nos animais. Posteriormente, os roedores passaram a receber TOFA via oral duas vezes ao dia durante quatro semanas.
Os resultados mostraram uma perda média de 18% do peso corporal dos animais. Curiosamente, não houve alterações na ingestão alimentar, na atividade física ou na temperatura corporal dos camundongos.
“Apesar da ingestão de alimentos e da atividade física permanecerem inalteradas, observamos um aumento no gasto energético total de até 18%”, destacou Anders Näär, biólogo metabólico da UC Berkeley e autor principal do estudo, em entrevista ao ScienceAlert.
A maior parte da perda de peso foi atribuída à redução da gordura corporal. Importante ressaltar que a massa muscular e outros tecidos magros foram preservados de forma significativa – um ponto positivo, já que a perda muscular é um efeito colateral comum tanto de dietas restritivas quanto de medicamentos como o Ozempic.
Mecanismo de ação do TOFA
O funcionamento do TOFA envolve dois mecanismos principais: ele inibe as enzimas ACC1 e ACC2, que são responsáveis pela produção de gordura no organismo, enquanto ativa os receptores PPARα e PPARδ. Esses receptores estimulam genes que promovem a captação e queima de gordura para gerar energia.
Diversos inibidores de ACC foram avaliados em estudos clínicos anteriores, mas muitos falharam devido ao aumento dos triglicerídeos no sangue, um fator de risco cardiovascular significativo. Em contraste, o TOFA não apresentou esse efeito adverso nos animais submetidos aos testes.
“O TOFA parece desencadear uma resposta metabólica coordenada. Não se limita apenas a bloquear a síntese lipídica; também ativa vias relacionadas ao gasto energético que auxiliam o organismo na gestão dos níveis elevados de lipídios e glicose”, afirmou Justin Y. Lee, primeiro autor do estudo, em comunicado da UC Berkeley.
Tentativas dos pesquisadores para replicar os efeitos utilizando dois compostos distintos – um para inibir a produção lipídica e outro para aumentar o gasto energético – não foram tão eficazes quanto o uso isolado do TOFA.
“A combinação dessas duas atividades em uma única molécula parece ser fundamental, embora ainda não compreendamos completamente os motivos”, comentou Näär ao ScienceAlert.
Sinergia com Ozempic e Mounjaro
Em experimentos adicionais, os pesquisadores testaram a combinação do TOFA com semaglutida (Ozempic/Wegovy) e tirzepatida (Mounjaro/Zepbound). Os resultados superaram qualquer tratamento isolado em aspectos como perda de peso corporal, controle glicêmico, níveis de insulina e triglicerídeos.
A lógica por trás desta combinação é complementar: enquanto os fármacos GLP-1 atuam reduzindo a ingestão calórica, o TOFA potencializa o gasto calórico. Assim, ambos os lados da equação energética colaboram entre si.
“Essa abordagem combinada é promissora porque os mecanismos podem se complementar em vez de se sobrepor”, afirmou Näär ao ScienceAlert.
Nos camundongos tratados com TOFA, foi observada uma manutenção do peso por períodos prolongados após o término do tratamento. Já nos animais que receberam apenas semaglutida, houve um retorno rápido ao ganho de peso assim que a alimentação foi aumentada.
Benefícios além da redução ponderal
Além da perda de peso, o TOFA demonstrou melhorias significativas no controle glicêmico e na sensibilidade à insulina dos animais testados. Também houve reduções nos níveis de triglicerídeos e na quantidade de gordura presente no fígado. Em estudos separados, foram identificadas diminuições nos sinais associados à doença hepática gordurosa – como acúmulo lipídico, inflamação e fibrose.
Embora o TOFA tenha sido descoberto na década de 1970 e utilizado em pesquisas laboratoriais por anos, ele nunca foi testado em humanos. A dose mínima eficaz ainda não foi determinada e o composto não passou pelos testes necessários para garantir sua segurança em uso médico.
Todas as experiências foram realizadas com camundongos machos, portanto não há informações sobre possíveis efeitos semelhantes em fêmeas.
A equipe de pesquisa planeja conduzir estudos sobre toxicologia e eficácia com roedores maiores antes de iniciar quaisquer ensaios clínicos envolvendo humanos. Anders Näär e outros dois co-autores são cofundadores e acionistas da ReRx Therapeutics, empresa dedicada ao desenvolvimento do TOFA como um potencial tratamento terapêutico.
